Новые горизонты медицинской микологии

[sugar_dude]

С вашего позволения немного убрал воды, кому будет интересна статья полностью вот ссыло4ка: http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=2496

Новые горизонты медицинской микологии

 

Минский городской клинический кожно-венерологический диспансер

И.А. Евсеенко

 

Наиболее распространенной патологией грибковой природы в настоящее время стали микозы стоп и онихомикозы, которые являются причиной каждого третьего обращения к дерматологу [37]. Их частота увеличивается с возрастом: от 3% среди детей и подростков до 45% и более у пожилых людей [16]. Во всем мире на лечение онихомикозов затрачиваются значительные материальные средства [63]. На 14-м конгрессе Международного общества по микологии человека и животных (ISHAM), состоявшемся в 2000 г. в Аргентине, подчеркивалось, что в области контроля за распространением поверхностных микозов сделано еще очень мало, а потому и стоимость лечения остается высокой. Например, в США на лечение поверхностных микозов расходуется почти 40% бюджета, рассчитанного на дерматологию в целом, — 1,62 млрд долларов ежегодно. А.Ю. Сергеев [32], проанализировав заболеваемость грибковыми поражениями ногтевых пластинок (онихомикозами), констатировал, что в России она ежегодно возрастает на 5%. Наличие грибкового поражения ногтевых пластинок значительно снижает качество жизни [28].

 

Спектр патологии, вызываемой грибами и продуктами их жизнедеятельности, весьма широк. Грибы образуют самостоятельное царство эукариот — Mycota, которое насчитывает примерно 250 тыс. видов, из них около 400 — патогенны для человека. В последнее время список болезнетворных грибов пополняется в среднем на 10 видов в год [35]. Они вызывают заболевания — микозы, которые можно разделить на поверхностные, подкожные, глубокие и системные, а также микоаллергозы и микотоксикозы [9].

 

Современные подходы к диагностике микозов

 

Диагностика микромицетов должна соответствовать современным требованиям, поэтому, помимо рутинных микроскопического и культурального методов, активно изучаются новые возможности, такие как иммуноопределение антигена красного трихофитона методом иммуноферментного биосенсора [44], а также ПЦР-диагностика рубромикоза, что позволяет выявить его миконосителей и субклинические формы [10, 18]. С помощью ДНК-диагностики исследователи из США выделили четыре типа красного трихофитона. Безусловно, ПЦР — довольно сложная диагностическая методика, которая из-за своей дороговизны пока может быть использована в основном в научных целях.

 

Многие исследователи-микологи настаивают на необходимости точной этиологической верификации диагноза, что делает обязательным применение лабораторного исследования. На этиологическую диагностику онихомикоза обращается особое внимание, так как только 34% поражений ногтей обусловлено микобиотой [29]. Следовательно, противогрибковая терапия, как местная, так и системная, основанная лишь на визуальной диагностике, может оказаться бесполезной. Кроме того, с появлением новых высокоэффективных системных антимикотиков, для каждого из которых характерен собственный спектр противогрибковой активности, особое значение приобретает культуральная диагностика микозов, позволяющая идентифицировать вид грибов, вызвавших заболевание, с целью адекватного выбора системного препарата. В тех случаях, когда вид грибов определить невозможно, предпочтение следует отдавать антимикотикам с наиболее широким спектром противогрибкового действия, к каким относится итраконазол. Не менее важно видовое определение дрожжеподобных грибов рода Кандида, поскольку, например, Candida crusei устойчива к антимикотикам азолового ряда [33, 60].

 

Клинико-эпидемиологическое европейское исследование «Ахиллес» (1998) показало, что этиологическим фактором онихомикозов в 74% случаев является красный трихофитон, в 11% — плесневые грибы, в 10% — дрожжеподобные грибы; смешанная этиология отмечена у 5% больных онихомикозом [6]. По данным украинского сегмента исследования «Ахиллес», проводившегося в 1999 г., только 0,8% онихомикозов вызвано красным трихофитоном как моноинфекцией. В остальных случаях это были микст-инфекции с дрожжеподобными, плесневыми грибами и грибково-бактериальные ассоциации. В таких ситуациях также необходимо предусматривать выбор системного антимикотика широкого спектра действия. По данным В.Г. Корнишевой [12], при микозах стоп в 59% случаев высевались грибы в ассоциациях — дерматофиты, кандиды, плесневые. Итак, многие исследователи констатируют увеличение числа смешанных микозов (так называемых полимикозов).

 

Особого подхода требует диагностика плесневых микозов, которые являются условно-патогенными. Многие из них не имеют кератолитических ферментов, что не позволяет им внедряться в ногтевую пластину. Поэтому при обнаружении плесневых грибов их этиологическую роль при онихомикозе еще надо доказать, поскольку они могут обнаруживаться как сапрофиты или как участники микст-микотической инфекции с дерматомицетами. Для диагностики плесневых онихомикозов используют помыв ногтей, выращивание при 20—30о, посевы на две пробирки (одна с актидионом), неоднократные посевы, забор материала из глубинных участков ногтевой пластинки с помощью бора, а также обнаружение в препарате крупных спор с шероховатой поверхностью, наличие цепочек спор [24, 42].

 

Современные подходы к диагностике грибковых заболеваний кожи и ее придатков включают также определение чувствительности выделенной культуры грибов к антимикотикам, что позволяет осуществить максимально эффективный и индивидуальный подход к выбору препарата. С этой целью используется стандартизованная NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) методика с применением микроплат [60, 62].

 

Малассезиозы — новая «старая» проблема

 

В настоящее время активно изучаются заболевания, вызываемые малассезиями, причем описано уже 7 их разновидностей. Данные мицеты являются возбудителями разноцветного (отрубевидного) лишая, питириаза (перхоти), малассезиозного фолликулита, себорейного дерматита. Малассезиозы кожи — собирательное понятие, объединяющее группу заболеваний кожи и ее придатков, вызываемых липофильными дрожжевыми грибами рода Malassezia. Такое название используется для мицелиальной формы, а для дрожжевой формы применяется термин Pityrosporum. Проявления заболевания разнообразны и зависят не столько от вида гриба, сколько от реактивности организма больного, варьируя от бессимптомного носительства до системных признаков инфекции. Основные клинико-патологические проявления: нарушение пролиферации и дифференцировки кератиноцитов на поверхности кожи и в устьях фолликулов, изменение химизма и физических свойств кожного сала, нарушения обмена веществ (например, меланина) вследствие воздействия на клетки продуктов жизнедеятельности гриба, нарушение иммунного статуса и развитие аллергизации. К числу наиболее частых клинических проявлений малассезиозов кожи относятся питириаз волосистой части головы, себорейный дерматит, комедоны, фолликулиты кожи туловища и конечностей. Реже эта инфекция проявляется в виде разноцветного лишая у взрослых и пеленочного дерматита, пустулеза кожи головы и угревой сыпи у новорожденных и детей младшего возраста. Крайне редко наблюдаются случаи поражения внутренних органов и системной инфекции (при наличии предрасполагающих факторов). Малассезии играют определенную роль в патогенезе себорейного псориаза и атопического дерматита. Диагностику затрудняют большая изменчивость малассезий и особые условия их культивирования. Для диагностики используются микроскопические исследования окрашенных и нативных препаратов, выращивание на среде Сабуро с добавлением оливкового масла, а также на агаре Диксона. Эффективны против малассезий системные антимикотики азолового ряда (итраконазол, кетоконазол, флюконазол), однако малассезиозы имеют тенденцию к рецидивированию [35, 43, 47].

 

Микогенная сенсибилизация

 

Данной проблеме посвящено достаточно большое количество работ. К важнейшим источникам аллергенов относится так называемая «большая четверка» — различные виды Aspergillus, Penicillium, Alternaria, Cladosporium. Кроме них имеют значение и другие грибы — Mucor, Rhysopus, Fuzarium. Значительной сенсибилизирующей способностью обладают также грибы рода Candida. Учитывая, что споры этих грибов широко распространены в окружающей среде, в почве, на растениях, в домашней пыли, в помещениях, на производстве, большое внимание в профилактике аллергических заболеваний уделяется исследованиям по созданию безвредных для людей и животных средств и методов, предотвращающих возникновение и развитие так называемого SBS-синдрома (синдрома больного здания) [40]. Исследования, проведенные в НИИ медицинской микологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, показали, что первостепенное значение в развитии микогенной аллергии имеют характер производственной деятельности людей и санитарно-гигиеническое состояние жилища [3, 39].

 

Некоторые исследователи изучали микогенную сенсибилизацию у больных дерматологического профиля [19, 59]. Получены интересные данные, свидетельствующие об отягощающей роли дрожжеподобной и плесневой микобиоты у больных экземой и атопическим дерматитом. Подчеркнуто, что при экземе наиболее значительным резервуаром грибов рода Кандида является кишечник [19], причем эти грибы в 81,3% случаев приобретают высокую патогенность, обусловливая развитие инвазивного или предынвазивного кандидоза кишечника, выраженную микогенную сенсибилизацию, отягощающую основное заболевание, что требует назначения противогрибковых препаратов и гипосенсибилизирующей терапии. Провоцирующими факторами атопического дерматита часто являются грибы родов Кандида и Малассезия [59]. Предполагается, что на антигены грибов происходит выработка иммуноглобулина Е. Лечение проводилось системными антимикотиками флюконазолом или итраконазолом. Эффективность такого лечения — 60—70%. Механизм действия пока остается невыясненным.

 

Д.К. Новиковым и соавт. [22] сообщается, что детальное клинико-лабораторное обследование больных позволяет выявить аллергические реакции на грибы в 30—60% случаев, а у 30% больных бронхиальной астмой среднего и пожилого возраста основной причиной аллергии служат онихомикозы, лечение которых уменьшает силу и частоту рецидивов астмы.

Новые горизонты в применении итраконазола

 

Не вызывает сомнения, что наличие отягощающих течение некоторых заболеваний кожи микотической инфекции и микогенной сенсибилизации стало причиной эффективности итраконазола при данных дерматозах [48]. R. Caputo наблюдал 250 пациентов с упорно протекающим себорейным дерматитом, леченных итраконазолом по схеме 200 мг 1 раз в течение 7 дней с последующим назначением профилактического лечения 200 мг/сут в течение первых двух дней каждого месяца (курс — 6 мес). Естественно, такое лечение назначалось в случаях упорно протекающего и не поддающегося другим методам лечения себорейного дерматита, вызывающего психологические проблемы. Тот же исследователь применял итраконазол при малассезия-позитивном атопическом дерматите с хорошим результатом [49]. Положительный эффект итраконазола наблюдался также при папулезно-пустулезной форме розацеа, периоральном дерматите и ладонно-подошвенном амикробном пустулезе. В настоящее время подобные исследования проводятся и в Беларуси [2].

 

Стандарты диагностики и лечения микозов

 

Стандарты — это не только медицинский документ, облегчающий работу врача, но и основа для разрешения спорных вопросов диагностики и лечения, возникающих между субъектами системы здравоохранения, например между поликлиникой и стационаром, лечебным учреждением и страховой компанией, пациентом и врачом [4].

 

Повышение микотически-обусловленной заболеваемости, появление новых групп риска развития микозов, расширение рынка антифунгальных препаратов и недостаточная микологическая подготовка врачей-клиницистов делают идею формирования стандартов диагностики и лечения микозов и микогенной аллергии весьма актуальной [4, 37]. Это в первую очередь относится к кандидозам — наиболее распространенной группе микозов, протекающих не только в виде поверхностных форм (кожа, слизистые оболочки), но и поражающих внутренние органы и нервную систему [33]. Кандидоз сопровождается высокой смертностью детей и взрослых. Диагностикой и лечением различных клинических вариантов кандидоза занимаются врачи разных специальностей. Первую попытку унификации лечения кандидоза в России представляет «Проект рекомендаций по лечению кандидоза» [11], подготовленный коллективом сотрудников НИИ медицинской микологии Санкт-Петербургской МАПО. В рекомендациях даны показания к проведению лечения (критерии диагностики) основных клинических вариантов кандидоза, главные направления терапии, дозировки противогрибковых препаратов и продолжительность их применения. Представлены рекомендации по профилактическому применению антимикотиков у больных с высоким риском развития инвазивного кандидоза.

 

Комбинированная терапия онихомикозов

 

В настоящее время практически всеми дерматологами признано, что монотерапия онихомикоза местными средствами либо только системным антимикотиком часто не дает ожидаемого результата. Поэтому оптимальный вариант — комбинированная терапия, позволяющая найти индивидуальный подход к каждому пациенту [8, 14, 17, 45, 46, 57, 64].

 

Сегодня в арсенале дерматологов имеются три современных антимикотика, обладающих системным действием, — тербинафин, итраконазол и флюконазол. Необходимость системной терапии при онихомикозах убедительно доказана Н.Н. Потекаевым [15, 25], который обнаружил, что при грибковой инфекции в патологический процесс вовлекается не только подногтевой эпидермис, но и соединительная и костная ткани.

 

Большой интерес представляет разработка единых критериев клинической оценки онихомикоза. А.Ю.Сергеев, предложивший индекс КИОТОС (Клинический Индекс Оценки Тяжести Онихомикозов Сергеева), предлагает основывать на нем подходы к терапии онихомикозов [31, 34]. Значимыми параметрами при расчете КИОТОС являются клиническая форма заболевания (по классификации Zaias — поверхностная, дистальная подногтевая, проксимальная подногтевая), глубина поражения ногтя (от его свободного края до проксимального валика), степень выраженности подногтевого гиперкератоза. Учитывается также скорость роста ногтей, на которую влияют такие факторы, как возраст пациента и состояние кровообращения в сосудах нижних конечностей, поскольку наличие трофических нарушений и ангиопатий отрицательно влияет на результативность терапии. Существует формула для расчета КИОТОС, а с целью экономии времени дерматолога на приеме разработана специальная линейка для определения индекса, в соответствии с величиной которого вырабатывается терапевтический подход. Так, при поверхностной форме онихомикоза, когда нет опасности вовлечения в патологический процесс матрикса, КИОТОС равен 1. В данном случаев показана местная фунгицидная терапия. Системная антимикотическая терапия показана при значениях КИОТОС от 3 до 16. Значение КИОТОС от 12 до 16 предполагает большую, чем стандартная, рекомендованная производителем, длительность системной антимикотической терапии. Наконец, при значении КИОТОС свыше 16 показано комбинированное лечение, при котором системная антимикотическая терапия сочетается с обязательным удалением тем или иным способом ногтевой пластинки и чистками ногтевого ложа, после чего в течение всего периода отрастания ногтевой пластинки проводится наружное фунгицидное лечение ложа [30]. Это необходимо, так как при онихомикозе патогистологически обнаружено присутствие в эпидермисе ногтевого ложа так называемых дерматофитом — полостных образований, в которых могут сохраняться грибы, недоступные для антимикотика [50]. Доказано, что сохранение гриба-возбудителя в соединительной ткани ногтевого ложа может стать причиной неэффективности системной противогрибковой терапии даже после наступления клинического и микологического излечения. У пожилых пациентов с онихомикозами стоп лечение системными антимикотиками может потребовать срока до 1,5 года с обязательным удалением гиперкератотических масс, причем при наличии поражения ногтевых пластинок больших пальцев стоп успех лечения в пожилом возрасте сомнителен [32]. Как обязательный компонент комбинированной терапии (а в случаях наличия противопоказаний к приему системных препаратов — и единственный метод лечения онихомикозов) местная терапия онихомикозов складывается из следующих компонентов: 1) удаление пораженного ногтя или его части как хирургическим способом, так и менее травматичными, щадящими путями — с помощью онихолитических составов, размягчающих ногтевую пластинку, с последующими подчистками ногтевого ложа в пределах размягчившихся тканей, либо послойной обработкой пораженных ногтей с помощью аппаратов типа Berthold S-35 или Gerlach, в которых используется система вращающихся фрез [8, 23, 27]; 2) применение фунгицидных средств в форме мазей, кремов, растворов, гелей на водной основе, которыми обрабатывается кожа пораженных грибами зон, а также лаков, наносимых на ногтевые ложа, до полного отрастания ногтевых пластинок [45].

 

Предложены различные схемы комбинированной терапии при онихомикозах. A.K. Gupta [55] рекомендует применять внутрь тербинафин в течение 3 мес и местно — лак циклопирокс 1 раз в день на протяжении 48 недель (при вовлечении ногтя хотя бы одного большого пальца более чем на 60% его площади). Другие сочетания — итраконазол и лак циклопирокс, итраконазол и лак аморолфин, тербинафин и лак аморолфин [60, 61].

 

Предложенный К.И. Разнатовским [27] комплексный подход к лечению онихомикозов дает эффективность 90—99%, что гораздо выше, чем при монотерапии. Автор рекомендует применение системного антимикотика в сочетании с аппаратным педикюром и последующей местной фунгицидной терапией ногтевого ложа пенетрирующими растворами с антимикотиком, а после окончания лечения — использование противогрибковых лаков с профилактической целью.

 

A.K. Gupta [54] для лечения онихомикоза стоп предлагает применять два системных антимикотика. Терапия начиналась с приема итраконазола по 200 мг в день в течение 4 недель, через 2 недели подключался тербинафин по 250 мг в сутки в течение 4 недель. Исследование было мультицентровым, не спонсируемым, рандомизированным, слепым. Побочных явлений не отмечено, эффективность составила 83%. Данная публикация — первая и единственная, в которой рекомендовано лечение двумя антимикотиками: ранее системные противогрибковые препараты, в отличие от антибактериальных, никогда не назначались в сочетаниях.

 

Лечение микроспории

 

Помимо гризеофульвина, который применяется уже более 40 лет, в последнее время для лечения микроспории используют также тербинафин в дозе 4,5 мг на 1 кг массы тела в сутки, флюконазол в суточной дозе 3—6 мг/кг; имеются также сообщения об использовании итраконазола из расчета 5 мг на 1 кг в сутки [13, 26, 38, 41, 51, 53, 65]. Подчеркивается высокая эффективность и хорошая переносимость данных препаратов. Длительность терапии при микроспории с поражением волосистой части головы составляла в среднем 6 недель (по данным разных авторов, от 2 до 12 недель), что сопоставимо с лечением гризеофульвином.

 

Перспективы создания новых системных антимикотиков

 

Разработка и создание новых системных противогрибковых препаратов идет по пути как усовершенствования уже имеющихся антимикотиков (липосомальные формы амфотерицина В (амбизом) [56] и нистатина (ниотран)), так и создания новых лекарственных средств. В настоящее время разрабатываются новые антимикотики системного действия, производные триазола, — вориконазол, позаконазол, равуконазол. Основной их мишенью являются системные грибковые инфекции [5]. Класс производных азола оказался вообще весьма перспективным с точки зрения создания новых противогрибковых соединений. Компании «Янссен-Силаг» удалось преодолеть низкую растворимость итраконазола и повысить его биодоступность благодаря использованию высокомолекулярного поликатионного соединения — бета-циклодекстрина, что открывает перспективы для создания парентеральной формы орунгала и других эффективных антимикотиков данного класса.

 

В ближайшее время следует ожидать появления новых системных антимикотиков и других классов. Дело в том, что нефротоксичность и гепатотоксичность системных антимикотиков типа гризеофульвина объясняется общностью воздействия как на метаболизм гриба, так и на клетки человека. Однако грибы имеют и специфические, свойственные только им пути метаболизма и специфические структуры. Это, прежде всего, стенки гриба. Подобных структур нет в организме млекопитающих. Внедрение ингибиторов клеточной стенки только начинается. Поскольку эти препараты действуют на специфические для грибов структуры, они не могут проявлять токсичность, связанную с противогрибковой активностью. Среди них природные полусинтетические липопептиды и липополисахариды, нацеленные на подавление синтеза глюканов (эхинокандины, пневмокандины, папулокандины, малюнокандины, аклеацины), ингибиторы хитин-синтетазы — фермента, определяющего синтез наиболее прочного компонента клеточной стенки грибов — хитина (никкомицины, полиоксин), а также других компонентов клеточной стенки грибов (прадимицин), ингибитор синтеза серосодержащих аминокислот (азоксибациллин). Как видим, большинство патогенных для человека грибов содержит в составе клеточной стенки хитин и маннан-глюкановый комплекс. Именно в этом направлении и идет поиск новых веществ, вмешивающихся в метаболизм специфических структур патогенных грибов [36, 52, 58]. Один из таких препаратов уже пригоден для клинической практики — каспофунгин (эхинокандин, который блокирует синтез глюкана) в форме, предназначенной для внутривенного введения, для лечения аспергиллеза и кандидоза, особенно вызванного резистентными видами Кандид. В настоящее время препарат проходит третью фазу клинических многоцентровых испытаний. Никкомицин интересен тем, что значительно потенцирует эффект флюконазола и итраконазола. Сейчас он проходит клинические испытания в США и Великобритании.